nutizie

In a ricerca oncologica, e misure di risultati cumposti, cum'è a sopravvivenza senza progressione (PFS) è a sopravvivenza senza malattia (DFS), rimpiazzanu sempre di più i punti finali tradiziunali di a sopravvivenza generale (OS) è sò diventate una basa di prova chjave per l'approvazione di i medicinali da parte di l'Agenzia Americana per l'Alimentazione è i Medicinali (FDA) è di l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Queste misure migliuranu l'efficienza di i prucessi clinichi è riducenu i costi cumbinendu parechji eventi (per esempiu, crescita tumorale, nova malattia, morte, ecc.) in un unicu puntu finale di tempu à l'eventu, ma creanu ancu prublemi.

Cambiamenti in i punti finali di i prucessi clinichi antitumorali

In l'anni 1970, l'FDA hà utilizatu un tassu di risposta obiettivu (ORR) quandu appruvava i medicinali contr'à u cancheru. Ùn hè statu chè in l'anni 1980 chì u Cumitatu Cunsultivu di i Medicinali Oncologichi (ODAC) è l'FDA anu ricunnisciutu chì i miglioramenti in a sopravvivenza, a qualità di vita, a funzione fisica è i sintomi ligati à u tumore ùn eranu micca coerenti cù e correlazioni ORR. In i studii clinichi oncologichi, l'OS hè un endpoint clinicu megliu per misurà u benefiziu clinicu direttu. Tuttavia, l'ORR ferma un endpoint clinicu alternativu cumunu quandu si cunsidereghja l'approvazione accelerata di i medicinali contr'à u cancheru. In i studii à bracciu unicu in pazienti cù tumori refrattarii, l'ORR hè ancu specificamente cunsideratu cum'è l'endpoint clinicu primariu.

Trà u 1990 è u 1999, u 30% di i prucessi clinichi contr'à u cancheru appruvati da a FDA anu utilizatu l'OS cum'è endpoint clinicu primariu. Cù l'evoluzione di e terapie mirate, i punti finali clinichi primari utilizati per valutà i medicinali anti-cancheru sò ancu cambiati. Trà u 2006 è u 2011, stu numeru hè cascatu à u 14,5%. Cù a diminuzione di u numeru di prucessi clinichi cù l'OS cum'è endpoint primariu, l'usu di endpoint cumposti cum'è PFS è DFS hè diventatu più frequente. I vincoli di finanziamentu è di tempu stanu guidendu stu cambiamentu, postu chì l'OS richiede prucessi più lunghi è più pazienti chè PFS è DFS. Trà u 2010 è u 2020, u 42% di i prucessi cuntrullati randomizzati (RCTS) in oncologia anu PFS cum'è endpoint primariu. U 67% di i medicinali antitumorali appruvati da a FDA trà u 2008 è u 2012 eranu basati nantu à endpoint alternativi, u 31% di i quali eranu basati nantu à PFS o DFS. L'FDA ricunnosce avà i benefici clinichi di DFS è PFS è permette ch'elli sianu aduprati cum'è endpoint primari in prucessi chì cercanu l'approvazione regulatoria. L'FDA hà ancu annunziatu chì PFS è altri endpoint alternativi ponu esse aduprati per accelerà l'approvazione di medicinali per malatie gravi o chì mettenu in periculu a vita.

I punti finali si evolveranu micca solu cù u sviluppu di nuove terapie, ma ancu cù u migliuramentu di i metudi d'imaghjini è di testi di laburatoriu. Questu hè evidenziatu da a sustituzione di i criteri di l'Organizazione Mondiale di a Salute (OMS) cù i criteri RECIST per a Valutazione di l'Efficacia in i Tumori Solidi (RECIST). À misura chì i clinichi amparanu di più nantu à i tumori, i pazienti una volta cunsiderati stabili puderanu esse scuperti cù micrometastasi in u futuru. In u futuru, certi punti finali ùn puderanu più esse applicati, è novi punti finali puderanu emerge per accelerà in modu sicuru l'approvazione di i medicinali. L'ascesa di l'immunoterapia, per esempiu, hà purtatu à u sviluppu di nuove linee guida di valutazione cum'è irRECIST è iRECIST.

Panoramica di u puntu finale cumpostu

I punti finali cumposti sò largamente usati in studii clinichi, in particulare in oncologia è cardiologia. I punti finali cumposti migliuranu a putenza statistica aumentendu u numeru di eventi, riducendu a dimensione di u campione necessaria, u tempu di seguitu è ​​u finanziamentu.
L'endpoint cumpostu u più utilizatu in cardiologia hè l'eventi cardiovasculari avversi maiò (MACE). In oncologia, a PFS è a DFS sò spessu aduprate cum'è proxy per a sopravvivenza generale (OS). A PFS hè definita cum'è u tempu da a randomizazione à a progressione di a malattia o a morte. A progressione di u tumore solidu hè generalmente definita secondu e linee guida RECIST 1.1, cumprese a presenza di nuove lesioni è l'ingrandimentu di e lesioni bersaglio. A sopravvivenza senza eventi (EFS), a DFS è a sopravvivenza senza ricaduta (RFS) sò ancu endpoint cumposti cumuni. L'EFS hè aduprata in studii di terapia neoadjuvante, è a DFS hè aduprata in studii clinichi di terapia adjuvante.

Effetti diversi in diverse terapie nantu à i punti finali di i cumposti

Ripurtà solu i risultati cumposti pò ancu purtà à suppone chì l'effettu di u trattamentu s'applica à ogni avvenimentu cumpunente, ciò chì ùn hè micca necessariamente veru. Una supposizione chjave in l'usu di endpoints cumposti hè chì u trattamentu altererà i cumpunenti in modu simile. Tuttavia, l'effetti di a terapia antitumorale nantu à variabili cum'è a crescita di u tumore primariu, a metastasi è a mortalità vanu qualchì volta in a direzzione opposta. Per esempiu, una droga altamente tossica pò riduce a diffusione di u tumore ma aumentà a mortalità. Questu hè statu u casu in u studiu BELLINI di i pazienti cun mieloma multiplu recidivante/refrattariu, induve a PFS hè migliurata ma l'OS era più bassa per via di tassi d'infezzione più elevati ligati à u trattamentu.

Inoltre, ci sò dati preclinichi chì suggerenu chì l'usu di a chemioterapia per riduce u tumore primariu accelera a diffusione à distanza in certi casi perchè a chemioterapia selezziuna e cellule staminali chì anu più probabilità di scatenà metastasi. L'ipotesi di direzionalità hè improbabile di tene quandu ci hè un gran numeru di eventi in l'endpoint cumpostu, cum'è hè u casu cù alcune definizioni di PFS, EFS è DFS. Per esempiu, i prucessi di terapia di trapianto allogenicu di cellule staminali ematopoietiche utilizanu spessu un endpoint cumpostu chì include a morte, a recidiva di u cancheru è a malattia di u trapianto contr'à l'ospite (GVHD), cunnisciuta cum'è RFS senza GVHD (GRFS). E terapie chì riducenu l'incidenza di GVHD ponu aumentà u tassu di recidiva di u cancheru, è vice versa. In questu casu, i tassi di GVHD è di ricaduta devenu esse analizati separatamente per misurà accuratamente u rapportu risicu-beneficiu di u trattamentu.

A segnalazione rutinaria di diversi tassi d'eventi per risultati cumplessi assicura chì l'effetti di u trattamentu nantu à ogni cumpunente sò in a listessa direzzione; Ogni "eterogeneità qualitativa" (vale à dì, differenze in direzionalità) porta à un usu inefficace di endpoints cumposti.

L'EMA ricumanda "l'analisi individuale di i tipi d'eventi individuali utilizendu tabelle di riassuntu descrittive è, induve apprupriatu, l'analisi di u risicu cumpetitivu per esplorà l'impattu di u trattamentu annantu à ogni avvenimentu". Tuttavia, per via di a putenza statistica insufficiente di parechji studii, ùn sò state rilevate differenze significative in l'eventi cumpunenti in i risultati cumposti.

Mancanza di trasparenza in a segnalazione di eventi di endpoint cumposti

In i studii di cardiologia, hè pratica cumuna di furnisce l'incidenza di ogni avvenimentu cumpunente (cum'è l'ictus, l'infartu di u miocardiu, l'uspitalisazione è a morte) inseme cù l'endpoint cumpostu MACE. Tuttavia, per a PFS è altri endpoint cumposti in i studii clinichi d'oncologia, stu criteriu ùn s'applica micca. Un'analisi di 10 studii recenti publicati in cinque riviste d'oncologia di punta chì anu utilizatu a PFS cum'è endpoint hà trovu chì solu trè (6%) anu riportatu morti è eventi di progressione di a malattia; Solu un studiu hà distintu trà progressione lucale è metastasi à distanza. Inoltre, un studiu hà distintu trà progressione lucale è à distanza, ma ùn hà micca furnitu u numeru di morti prima chì a malattia prugressessi.

E ragioni di e differenze in i standard di segnalazione per i punti finali cumposti in cardiologia è oncologia ùn sò micca chjare. Una pussibilità hè chì i punti finali cumposti cum'è PFS è DFS sò indicatori di efficacia. MACE hè natu da risultati di sicurezza è hè statu utilizatu per a prima volta in u studiu di cumplicazioni di l'interventu coronariu percutaneo. L'agenzie di regulazione anu standard elevati per a segnalazione di i risultati di sicurezza, dunque ci hè bisognu di una documentazione dettagliata di l'avvenimenti avversi in i prucessi clinichi. Quandu MACE hè statu largamente utilizatu cum'è un puntu finale di efficacia, pò esse diventata una pratica cumuna furnisce quantità di ogni avvenimentu. Un'altra ragione per i diversi standard di segnalazione hè chì PFS hè cunsideratu cum'è una cullezzione di avvenimenti simili, mentre chì MACE hè cunsideratu cum'è una cullezzione di avvenimenti distinti (per esempiu, ictus vs. infartu miocardicu). Tuttavia, a crescita di u tumore primariu è e metastasi à distanza differiscenu significativamente, soprattuttu in termini di impattu clinicu. Tutte queste spiegazioni sò speculative, ma ovviamente nisuna di elle ghjustifica un rapportu incompletu. Per i prucessi oncologichi chì utilizanu punti finali cumposti, soprattuttu quandu u puntu finale cumpostu hè u puntu finale primariu o hè utilizatu per scopi regulatori, è quandu u puntu finale cumpostu hè presente cum'è un puntu finale secundariu, a segnalazione trasparente di l'avvenimenti di i cumpunenti deve diventà a norma.