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A pneumonia nosocomiale hè l'infezzione nosocomiale a più cumuna è seria, di a quale a pneumonia assuciata à u ventilatore (VAP) rapprisenta u 40%. A VAP causata da agenti patogeni refrattarii hè sempre un prublema clinicu difficiule. Dapoi anni, e linee guida anu raccomandatu una serie d'intervenzioni (cum'è a sedazione mirata, l'elevazione di a testa) per prevene a VAP, ma a VAP si verifica finu à u 40% di i pazienti cù intubazione tracheale, ciò chì porta à sughjorni ospedalieri più lunghi, un aumentu di l'usu di antibiotici è a morte. E persone cercanu sempre misure preventive più efficaci.

A pneumonia assuciata à u ventilatore (VAP) hè una nova insorgenza di pneumonia chì si sviluppa 48 ore dopu l'intubazione tracheale è hè l'infezzione nosocomiale più cumuna è mortale in l'unità di terapia intensiva (UTI). E Linee Guida di l'American Society of Infectious Diseases di u 2016 anu distintu a VAP da a definizione di pneumonia acquisita in ospedale (HAP) (HAP si riferisce solu à a pneumonia chì si verifica dopu l'uspitalisazione senza un tubu tracheale è ùn hè micca ligata à a ventilazione meccanica; VAP hè pneumonia dopu l'intubazione tracheale è a ventilazione meccanica), è a Società Europea è a Cina credenu chì a VAP hè sempre un tipu particulare di HAP [1-3].

In i pazienti chì ricevenu ventilazione meccanica, l'incidenza di VAP varia da 9% à 27%, u tassu di mortalità hè stimatu à 13%, è pò purtà à un aumentu di l'usu sistemicu di antibiotici, ventilazione meccanica prolungata, sughjornu prolungatu in terapia intensiva è aumentu di i costi [4-6]. HAP/VAP in i pazienti non immunodeficienti hè generalmente causata da infezioni batteriche, è a distribuzione di agenti patogeni cumuni è e so caratteristiche di resistenza varianu secondu a regione, a classe ospedaliera, a pupulazione di pazienti è l'esposizione à l'antibiotici, è cambianu cù u tempu. Pseudomonas aeruginosa hà duminatu l'agenti patogeni ligati à VAP in Europa è in America, mentre chì più Acinetobacter baumannii sò stati isolati in ospedali terziari in Cina. Da un terzu à a metà di tutte e morti legate à VAP sò causate direttamente da l'infezzione, cù u tassu di mortalità di i casi causati da Pseudomonas aeruginosa è acinetobacter chì hè più altu [7,8].

A causa di a forte eterogeneità di a VAP, a specificità diagnostica di e so manifestazioni cliniche, di l'imaghjini è di i testi di laburatoriu hè bassa, è a gamma di diagnosi differenziale hè larga, ciò chì rende difficiule di diagnosticà a VAP in tempu. À u listessu tempu, a resistenza batterica pone una seria sfida per u trattamentu di a VAP. Si stima chì u risicu di sviluppà VAP hè di 3%/ghjornu durante i primi 5 ghjorni d'usu di a ventilazione meccanica, 2%/ghjornu trà 5 è 10 ghjorni, è 1%/ghjornu per u restu di u tempu. L'incidenza massima si verifica generalmente dopu à 7 ghjorni di ventilazione, dunque ci hè una finestra in a quale l'infezzione pò esse prevenuta precocemente [9,10]. Parechji studii anu esaminatu a prevenzione di a VAP, ma malgradu decennii di ricerca è tentativi di prevene a VAP (cum'è evità l'intubazione, prevene a reintubazione, riduce a sedazione, alzà a testa di u lettu di 30° à 45°, è a cura orale), l'incidenza ùn pare micca esse diminuita è u pesu medicu assuciatu ferma assai altu.

L'antibiotici inalati sò stati aduprati per trattà l'infezioni croniche di e vie aeree dapoi l'anni 1940. Siccomu ponu massimizà a consegna di i medicinali à u situ bersagliu di l'infezzione (vale à dì e vie aeree) è riduce l'effetti secundari sistemichi, anu dimustratu un bon valore d'applicazione in una varietà di malatie. L'antibiotici inalati sò avà appruvati da a Food and Drug Administration (FDA) di i Stati Uniti è da l'Agenzia Europea di i Medicinali (EMA) per l'usu in a fibrosi cistica. L'antibiotici inalati ponu riduce significativamente a carica batterica è a frequenza di l'esacerbazioni in a bronchiectasia senza aumentà l'effetti avversi generali, è e linee guida attuali li anu ricunnisciuti cum'è trattamentu di prima linea per i pazienti cun infezzione da pseudomonas aeruginosa è esacerbazioni frequenti; L'antibiotici inalati durante u periodu perioperatoriu di u trapianto di pulmone ponu ancu esse aduprati cum'è medicinali adiuvanti o profilattici [11,12]. Ma in e linee guida VAP di i Stati Uniti di u 2016, l'esperti ùn avianu micca fiducia in l'efficacità di l'antibiotici inalati adiuvanti per via di a mancanza di grandi studii cuntrullati randomizzati. Ancu u studiu di fase 3 (INHALE) publicatu in u 2020 ùn hà riesciutu à ottene risultati pusitivi (inalazione di amikacina assistita da antibiotici intravenosi per infezioni batteriche Gram-negative causate da pazienti VAP, un studiu di fase 3 di efficacia in doppio cieco, randomizatu, cuntrullatu cù placebo, un totale di 807 pazienti, medicazione sistemica + inalazione assistita di amikacina per 10 ghjorni).

In questu cuntestu, una squadra guidata da circadori di u Centru Ospedaliere Universitariu Regiunale di Tours (CHRU) in Francia hà aduttatu una strategia di ricerca diversa è hà realizatu un studiu d'efficacia cuntrullatu aleatoriu, multicentricu, in doppio cieco, iniziatu da un investigatore (AMIKINHAL). L'amikacina inalata o u placebo per a prevenzione di VAP sò stati paragunati in 19 icus in Francia [13].

Un totale di 847 pazienti adulti cun ventilazione meccanica invasiva trà 72 è 96 ore sò stati assignati à casu 1:1 à l'inalazione di amikacina (N = 417,20 mg / kg di pesu corpu ideale, QD) o inalazione di placebo (N = 430, 0,9% equivalente di cloruru di sodiu) per 3 ghjorni. L'endpoint primariu era u primu episodiu di VAP da l'iniziu di l'assegnazione aleatoria finu à u ghjornu 28.

I risultati di a prova anu dimustratu chì à 28 ghjorni, 62 pazienti (15%) in u gruppu amikacina avianu sviluppatu VAP è 95 pazienti (22%) in u gruppu placebo avianu sviluppatu VAP (a differenza media limitata di sopravvivenza per VAP era di 1,5 ghjorni; IC 95%, 0,6 ~ 2,5; P = 0,004).

In termini di sicurezza, sette pazienti (1,7%) in u gruppu amikacina è quattru pazienti (0,9%) in u gruppu placebo anu avutu eventi avversi gravi ligati à a prova. Frà quelli chì ùn anu micca avutu danni renali acuti à a randomizazione, 11 pazienti (4%) in u gruppu amikacina è 24 pazienti (8%) in u gruppu placebo anu avutu danni renali acuti à u ghjornu 28 (HR, 0,47; IC 95%, 0,23 ~ 0,96).

U studiu clinicu hà avutu trè punti culminanti. Prima, in termini di cuncepimentu di u studiu, u studiu AMIKINHAL si basa nantu à u studiu IASIS (un studiu di fase 2 parallela randomizatu, in doppio cieco, cuntrullatu da placebo, chì implica 143 pazienti). Per valutà a sicurezza è l'efficacia di u trattamentu sistemicu per inalazione di amikacina - fosfomicina di l'infezzione batterica gram-negativa causata da VAP) è u studiu INHALE per finisce cù risultati negativi, e lezioni amparate, chì si focalizanu nantu à a prevenzione di VAP, è anu ottenutu risultati relativamente boni. A causa di e caratteristiche di alta mortalità è longa degenza ospedaliera in pazienti cù ventilazione meccanica è VAP, se l'inalazione di amikacina pò ottene risultati significativamente diversi in a riduzione di a morte è di a degenza ospedaliera in questi pazienti, serà più preziosa per a pratica clinica. Tuttavia, data l'eterogeneità di u trattamentu è di a cura tardivi in ​​ogni paziente è in ogni centru, ci sò una quantità di fattori cunfundenti chì ponu interferisce cù u studiu, dunque pò ancu esse difficiule ottene un risultatu pusitivu attribuibile à l'antibiotici inalati. Dunque, un studiu clinicu riesciutu richiede micca solu un eccellente cuncepimentu di studiu, ma ancu a selezzione di endpoint primari adatti.

Siconda, ancu s'è l'antibiotici aminoglicosidi ùn sò micca cunsigliati cum'è una sola droga in diverse linee guida VAP, l'antibiotici aminoglicosidi ponu copre i patogeni cumuni in i pazienti VAP (cumpresi pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, ecc.), è per via di a so assorbimentu limitatu in e cellule epiteliali pulmonari, alta concentrazione in u situ di l'infezione è bassa tossicità sistemica. L'antibiotici aminoglicosidi sò largamente favuriti trà l'antibiotici inalati. Questu articulu hè coerente cù a stima cumpleta di a dimensione di l'effettu di l'amministrazione intratracheale di gentamicina in picculi campioni publicata prima, chì dimostra inseme l'effettu di l'antibiotici aminoglicosidi inalati in a prevenzione di VAP. Ci vole ancu à nutà chì a maiò parte di i cuntrolli placebo selezziunati in i prucessi ligati à l'antibiotici inalati sò salini nurmali. Tuttavia, cunsiderendu chì l'inalazione atomizzata di a salina nurmale stessa pò ghjucà un certu rolu in a diluzione di l'espettoratu è aiutendu l'espettorante, a salina nurmale pò causà certe interferenze in l'analisi di i risultati di u studiu, chì devenu esse cunsiderate cumpletamente in u studiu.

Inoltre, l'adattazione lucale di a medicazione HAP/VAP hè impurtante, cum'è a prufilassi antibiotica. À u listessu tempu, indipendentemente da a durata di l'intubazione, l'ecologia di l'unità di terapia intensiva lucale hè u fattore di risicu più impurtante per l'infezzione da batteri resistenti à parechji farmaci. Dunque, u trattamentu empiricu deve riferisce si à i dati microbiologichi di l'ospedali lucali u più pussibule, è ùn pò micca riferisce si ciecamente à e linee guida o à l'esperienza di l'ospedali terziari. À u listessu tempu, i pazienti gravemente malati chì necessitanu ventilazione meccanica sò spessu cumminati cù malatie multisistemiche, è sottu l'azione cumminata di parechji fattori cum'è u statu di stress, ci pò ancu esse un fenomenu di interazione di i microbi intestinali cù i pulmoni. L'alta eterogeneità di e malatie causate da a sovrapposizione interna è esterna determina ancu chì a prumuzione clinica à grande scala di ogni novu intervenimentu hè una longa strada da fà.