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U travagliu di fà un vaccinu hè spessu discrittu cum'è ingratu. Sicondu e parolle di Bill Foege, unu di i più grandi medichi di salute publica di u mondu, "Nimu ùn vi ringrazierà per avè li salvati da una malatia ch'elli ùn sapianu micca ch'elli avianu".

Ma i medichi di salute publica sustenenu chì u ritornu di l'investimentu hè estremamente altu perchè i vaccini impediscenu a morte è l'invalidità, in particulare per i zitelli. Allora perchè ùn facemu micca vaccini per più malatie prevenibili da i vaccini? A ragione hè chì i vaccini devenu esse efficaci è sicuri per pudè esse aduprati in persone sane, ciò chì rende u prucessu di sviluppu di vaccini longu è difficiule.

Prima di u 2020, u tempu mediu da a cuncepzione iniziale à l'autorizazione di i vaccini era di 10 à 15 anni, cù u tempu u più cortu chì era di quattru anni (vaccinu contr'à a parotite). Sviluppà un vaccinu COVID-19 in 11 mesi hè dunque una impresa straordinaria, resa pussibule da anni di ricerca fundamentale nantu à e nuove piattaforme vaccinali, in particulare l'mRNA. Frà elle, i cuntributi di Drew Weissman è di a Dr. Katalin Kariko, destinatari di u Premiu Lasker di Ricerca Medica Clinica 2021, sò particularmente impurtanti.

U principiu daretu à i vaccini à l'acidu nucleicu hè radicatu in a lege cintrali di Watson è Crick chì u DNA hè trascrittu in mRNA, è u mRNA hè traduttu in proteine. Quasi 30 anni fà, hè statu dimustratu chì l'introduzione di DNA o mRNA in una cellula o in qualsiasi urganisimu vivu esprimeria proteine ​​determinate da sequenze di acidi nucleichi. Pocu dopu, u cuncettu di vaccinu à l'acidu nucleicu hè statu validatu dopu chì e proteine ​​espresse da u DNA esogenu sò state dimustrate per induce una risposta immune protettiva. Tuttavia, l'applicazioni in u mondu reale di i vaccini à u DNA sò state limitate, inizialmente per via di preoccupazioni di sicurezza assuciate à l'integrazione di u DNA in u genomu umanu, è dopu per via di a difficultà di aumentà a consegna efficiente di u DNA in u nucleu.

À u cuntrariu, l'ARNm, ben ch'ellu sia suscettibile à l'idrolisi, pare esse più faciule da manipulà perchè l'ARNm funziona in u citoplasma è dunque ùn hà micca bisognu di furnisce acidi nucleichi in u nucleu. Decennii di ricerca fundamentale da Weissman è Kariko, inizialmente in u so propiu laburatoriu è dopu dopu avè cuncessu in licenza à duie cumpagnie di biotecnologia (Moderna è BioNTech), anu purtatu à un vaccinu à l'ARNm à diventà una realità. Chì hè stata a chjave di u so successu ?

Anu superatu parechji ostaculi. L'ARNm hè ricunnisciutu da i receptori di ricunniscenza di mudelli di u sistema immunitariu innatu (FIG. 1), cumpresi i membri di a famiglia di receptori Toll-like (TLR3 è TLR7/8, chì percepiscenu l'ARN à doppia catena è à catena unica, rispettivamente) è l'acidu retinoicu induce a via di a proteina di u gene I (RIG-1), chì à u so tornu induce l'inflammazione è a morte cellulare (RIG-1 hè un receptore di ricunniscenza di mudelli citoplasmatici, ricunnosce l'ARN à doppia catena corta è attiva l'interferone di tipu I, attivendu cusì u sistema immunitariu adattivu). Cusì, l'iniezione di l'ARNm in l'animali pò causà un shock, ciò chì suggerisce chì a quantità di ARNm chì pò esse aduprata in l'omu pò esse limitata per evità effetti secundarii inaccettabili.

Per esplorà i modi per riduce l'inflammazione, Weissman è Kariko anu decisu di capisce u modu in cui i recettori di ricunniscenza di mudelli distinguenu trà l'ARN derivatu da agenti patogeni è u so propiu ARN. Anu osservatu chì parechji ARN intracellulari, cum'è l'ARN ribosomiali ricchi, eranu assai mudificati è anu speculatu chì queste mudificazioni permettenu à i so ARN di scappà à u ricunniscenza immune.

Una scuperta chjave hè ghjunta quandu Weissman è Kariko anu dimustratu chì a mudificazione di l'mRNA cù pseudouridina invece di ouridina hà riduttu l'attivazione immune pur mantenendu a capacità di codificà e proteine. Sta mudificazione aumenta a pruduzzione di proteine, finu à 1.000 volte quella di l'mRNA micca mudificatu, perchè l'mRNA mudificatu sfugge à u ricunniscenza da a protein chinasi R (un sensore chì ricunnosce l'RNA è poi fosforila è attiva u fattore d'iniziu di a traduzzione eIF-2α, chjudendu cusì a traduzzione di e proteine). L'mRNA mudificatu cù pseudouridina hè a spina dorsale di i vaccini mRNA licenziati sviluppati da Moderna è Pfizer-Biontech.

L'ultima scuperta hè stata di determinà u megliu modu per imballà l'mRNA senza idrolisi è u megliu modu per trasmettelu in u citoplasma. Parechje formulazioni di mRNA sò state testate in una varietà di vaccini contr'à altri virus. In u 2017, l'evidenza clinica di tali studii hà dimustratu chì l'incapsulazione è a consegna di vaccini mRNA cù nanoparticelle lipidiche anu aumentatu l'immunogenicità mantenendu un prufilu di sicurezza gestibile.

Studi di supportu in animali anu dimustratu chì e nanoparticelle lipidiche miranu e cellule presentatrici di l'antigeni in i linfonodi drenanti è aiutanu a risposta inducendu l'attivazione di tipi specifici di cellule T helper CD4 follicolari. Queste cellule T ponu aumentà a produzzione di anticorpi, u numeru di cellule plasmatiche à longa vita è u gradu di risposta di e cellule B mature. I dui vaccini mRNA COVID-19 attualmente autorizati utilizanu tramindui formulazioni di nanoparticelle lipidiche.

Per furtuna, sti progressi in a ricerca fundamentale sò stati fatti prima di a pandemia, chì hà permessu à e cumpagnie farmaceutiche di custruisce nantu à u so successu. I vaccini mRNA sò sicuri, efficaci è prudutti in massa. Più di 1 miliardu di dosi di vaccinu mRNA sò stati amministrati, è l'aumentu di a pruduzzione à 2-4 miliardi di dosi in u 2021 è u 2022 serà cruciale per a lotta mundiale contr'à COVID-19. Sfurtunatamente, ci sò disuguaglianze significative in l'accessu à sti strumenti chì salvanu a vita, cù i vaccini mRNA attualmente amministrati soprattuttu in i paesi à redditu altu; È finu à chì a pruduzzione di vaccini ùn ghjunghjerà micca à u so massimu, a disuguaglianza persisterà.

Più in generale, l'ARNm prumesse una nova alba in u campu di a vaccinologia, denduci l'uppurtunità di prevene altre malatie infettive, cum'è u miglioramentu di i vaccini contr'à l'influenza, è u sviluppu di vaccini per malatie cum'è a malaria, l'HIV è a tuberculosi chì uccidenu un gran numeru di pazienti è sò relativamente inefficaci cù i metudi cunvinziunali. Malatie cum'è u cancru, chì prima eranu cunsiderate difficili da trattà per via di a bassa probabilità di sviluppu di vaccini è a necessità di vaccini persunalizati, ponu avà esse cunsiderate per u sviluppu di vaccini. L'ARNm ùn hè micca solu una questione di vaccini. I miliardi di dosi di ARNm chì avemu iniettatu in i pazienti finu à oghje anu dimustratu a so sicurezza, aprendu a strada à altre terapie cù ARN cum'è a sustituzione di proteine, l'interferenza cù l'ARN è l'editurazione genetica CRISPR-Cas (cluster regulari di brevi ripetizioni palindrome intervallate è endonucrenasi Cas associate). A rivoluzione di l'ARN era appena cuminciata.

I successi scientifichi di Weissman è Kariko anu salvatu milioni di vite, è u percorsu prufessiunale di Kariko hè cummuvente, micca perchè hè unicu, ma perchè hè universale. Una persona cumuna di un paese di l'Europa di l'Est, hè immigrata in i Stati Uniti per perseguite i so sogni scientifichi, solu per luttà cù u sistema di titularità americanu, anni di finanziamentu precariu di a ricerca è una retrocessione. Hà ancu accettatu di piglià una riduzione di u salariu per mantene u laburatoriu in funzione è cuntinuà a so ricerca. U viaghju scientificu di Kariko hè statu difficiule, un viaghju chì parechje donne, immigrate è minurità chì travaglianu in u mondu accademicu cunnoscenu. Sè avete mai avutu a furtuna di scuntrà a Dr. Kariko, ella incarna u significatu di l'umiltà; Puderanu esse e difficultà di u so passatu chì a mantenenu per terra.

U travagliu duru è i grandi successi di Weissman è Kariko rapprisentanu ogni aspettu di u prucessu scientificu. Nisun passu, nisun chilometru. U so travagliu hè longu è duru, chì richiede tenacità, saviezza è visione. Mentre ùn ci duvemu micca dimenticà chì parechje persone in u mondu ùn anu ancu accessu à i vaccini, quelli di noi chì sò abbastanza furtunati per esse vaccinati contr'à COVID-19 simu grati per i benefici protettivi di i vaccini. Felicitazioni à dui scientifichi basi chì u so travagliu eccezziunale hà fattu di i vaccini mRNA una realità. Mi uniscu à parechji altri per sprime a mo infinita gratitudine à elli.