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A malatia d'Alzheimer, u casu più cumunu di l'anziani, hà afflittu a maiò parte di a ghjente.

Unu di i sfidi in u trattamentu di a malatia d'Alzheimer hè chì a consegna di medicinali terapeutichi à u tissutu cerebrale hè limitata da a barriera emato-encefalica. U studiu hà trovu chì l'ultrasoni focalizzati à bassa intensità guidati da a risonanza magnetica ponu apre reversibilmente a barriera emato-encefalica in i pazienti cun malatia d'Alzheimer o altri disordini neurologichi, cumpresi a malatia di Parkinson, i tumori cerebrali è a sclerosi laterale amiotrofica.

Un recente picculu studiu di prova di cuncettu à u Rockefeller Institute for Neuroscience di l'Università di West Virginia hà dimustratu chì i pazienti cun malattia d'Alzheimer chì anu ricevutu infusione d'aducanumab in cumbinazione cù ultrasoni focalizzati anu apertu temporaneamente a barriera emato-encefalica, riducendu significativamente a carica di beta amiloide (Aβ) cerebrale da u latu di a prova. A ricerca puderia apre nuove porte à trattamenti per i disordini cerebrali.

A barriera emato-encefalica prutege u cervellu da e sustanze nocive mentre permette à i nutrienti essenziali di passà. Ma a barriera emato-encefalica impedisce ancu a consegna di farmaci terapeutici à u cervellu, una sfida particularmente acuta quandu si tratta a malattia di Alzheimer. Cù l'invecchiamentu di u mondu, u numeru di persone cun malattia di Alzheimer aumenta annu dopu annu, è e so opzioni di trattamentu sò limitate, ciò chì mette un pesu pesante nantu à l'assistenza sanitaria. Aducanumab hè un anticorpu monoclonale legante a beta amiloide (Aβ) chì hè statu appruvatu da a Food and Drug Administration (FDA) di i Stati Uniti per u trattamentu di a malattia di Alzheimer, ma a so penetrazione di a barriera emato-encefalica hè limitata.

L'ultrasoni focalizzati producenu onde meccaniche chì inducenu oscillazioni trà a cumpressione è a diluzione. Quandu sò iniettate in u sangue è esposte à u campu ultrasonicu, e bolle si cumpressanu è si espandenu più cà u tissutu è u sangue circundanti. Queste oscillazioni creanu stress meccanicu nantu à a parete di i vasi sanguigni, pruvucendu u stiramentu è l'apertura di e cunnessione strette trà e cellule endoteliali (Figura sottu). Di cunsiguenza, l'integrità di a barriera emato-encefalica hè compromessa, permettendu à e molecule di diffondersi in u cervellu. A barriera emato-encefalica guarisce da sola in circa sei ore.

A figura mostra l'effettu di l'ultrasoni direzionali nantu à i muri capillari quandu sò presenti bolle di dimensioni micrometriche in i vasi sanguigni. A causa di l'alta cumpressibilità di u gasu, e bolle si contraenu è si espandenu più di u tissutu circundante, causendu stress meccanicu nantu à e cellule endoteliali. Stu prucessu face chì e cunnessione strette si apranu è pò ancu fà chì e terminazioni di l'astrociti caschinu da u muru di u vasu sanguignu, compromettendu l'integrità di a barriera emato-encefalica è prumovendu a diffusione di l'anticorpi. Inoltre, e cellule endoteliali esposte à l'ultrasoni focalizzate anu aumentatu a so attività di trasportu vacuolare attivu è anu soppressu a funzione di a pompa di efflussu, riducendu cusì a clearance di l'anticorpi da u cervellu. A Figura B mostra u calendariu di trattamentu, chì include a tomografia computerizzata (TC) è a risonanza magnetica (MRI) per sviluppà u pianu di trattamentu à ultrasoni, a tomografia à emissione di positroni 18F-flubitaban (PET) à u principiu, l'infusione di anticorpi prima di u trattamentu à ultrasoni focalizzati è l'infusione microvesiculare durante u trattamentu, è u monitoraghju acusticu di i segnali ultrasonici di scattering microvesiculare utilizati per cuntrullà u trattamentu. L'imagine ottenute dopu à u trattamentu cù ultrasoni focalizzati includenu una risonanza magnetica cù cuntrastu ponderata in T1, chì hà dimustratu chì a barriera emato-encefalica era aperta in a zona trattata cù ultrasoni. L'imagine di a listessa zona dopu à 24 à 48 ore di trattamentu cù ultrasoni focalizzati anu dimustratu una guarigione cumpleta di a barriera emato-encefalica. Una scansione PET cù 18F-flubitaban durante u seguitu in unu di i pazienti 26 settimane dopu hà dimustratu livelli ridutti di Aβ in u cervellu dopu à u trattamentu. A Figura C mostra a cunfigurazione di l'ultrasoni focalizzati guidati da a risonanza magnetica durante u trattamentu. U cascu di u trasduttore emisfericu cuntene più di 1.000 fonti di ultrasoni chì cunvergenu à un unicu puntu focale in u cervellu utilizendu a guida in tempu reale da a risonanza magnetica.

In u 2001, hè statu dimustratu per a prima volta chì l'ultrasoni focalizzati inducenu l'apertura di a barriera emato-encefalica in studii nantu à l'animali, è studii preclinichi successivi anu dimustratu chì l'ultrasoni focalizzati ponu migliurà a somministrazione è l'efficacia di i medicinali. Da tandu, hè statu scupertu chì l'ultrasoni focalizzati ponu apre in modu sicuru a barriera emato-encefalica in i pazienti cun Alzheimer chì ùn ricevenu micca medicazione, è ponu ancu furnisce anticorpi à e metastasi cerebrali di u cancru di u senu.

Prucessu di consegna di microbolle

E microbolle sò un agente di cuntrastu à ultrasoni chì hè generalmente adupratu per osservà u flussu di sangue è i vasi sanguigni in a diagnosi ecografica. Durante a terapia ecografica, una sospensione di bolle non pirogene rivestite di fosfolipidi di ottafluoropropano hè stata iniettata per via intravenosa (Figura 1B). E microbolle sò altamente polidisperse, cù diametri chì varianu da menu di 1 μm à più di 10 μm. L'ottafluoropropano hè un gas stabile chì ùn hè micca metabolizatu è pò esse escretu per via di i pulmoni. U gusciu lipidicu chì avvolge è stabilizza e bolle hè cumpostu da trè lipidi umani naturali chì sò metabolizati in un modu simile à i fosfolipidi endogeni.

Generazione di ultrasoni focalizzati

L'ultrasoni focalizzati sò generati da un cascu à trasduttore emisfericu chì circonda a testa di u paziente (Figura 1C). U cascu hè dotatu di 1024 fonti d'ultrasoni cuntrullate indipindentamente, chì sò focalizzate naturalmente in u centru di l'emisferu. Queste fonti d'ultrasoni sò alimentate da tensioni di radiofrequenza sinusoidali è emettenu onde ultrasoniche guidate da a risonanza magnetica. U paziente porta un cascu è l'acqua degassata circula intornu à a testa per facilità a trasmissione di l'ultrasoni. L'ultrasoni viaghjanu attraversu a pelle è u craniu finu à u bersagliu cerebrale.

I cambiamenti in u spessore è a densità di u craniu influenzeranu a propagazione di l'ultrasoni, risultendu in un tempu ligeramente differente per chì l'ultrasoni ghjunghjenu à a lesione. Questa distorsione pò esse curretta acquistendu dati di tomografia computerizzata ad alta risoluzione per ottene informazioni nantu à a forma, u spessore è a densità di u craniu. Un mudellu di simulazione per computer pò calculà u sfasamentu di fase compensatu di ogni segnale di guida per restaurà a messa a fuoco nitida. Cuntrullendu a fase di u segnale RF, l'ultrasoni ponu esse focalizzati elettronicamente è posizionati per copre grandi quantità di tessuto senza spostà a matrice di sorgenti di ultrasoni. A posizione di u tessuto bersaglio hè determinata da l'imaging a risonanza magnetica di a testa mentre si porta un cascu. U vulume bersaglio hè pienu di una griglia tridimensionale di punti di ancoraggio ultrasonici, chì emettenu onde ultrasoniche in ogni punto di ancoraggio per 5-10 ms, ripetute ogni 3 secondi. A putenza ultrasonica hè aumentata gradualmente finu à chì u segnale di dispersione di bolle desideratu sia rilevatu, è poi mantenuta per 120 secondi. Stu prucessu hè ripetutu nantu à altre maglie finu à chì u vulume bersaglio sia cumpletamente cupertu.

L'apertura di a barriera ematoencefalica richiede chì l'ampiezza di l'onde sonore superi una certa soglia, oltre a quale a permeabilità di a barriera aumenta cù l'aumentu di l'ampiezza di a pressione finu à chì si verifica un dannu tissutale, manifestatu cum'è esosmosi eritrocitaria, sanguinamentu, apoptosi è necrosi, chì sò spessu assuciati à u collassu di e bolle (chjamatu cavitazione inerziale). A soglia dipende da a dimensione di e microbolle è da u materiale di a cunchiglia. Rilevendu è interpretendu i signali ultrasonici spargugliati da e microbolle, l'esposizione pò esse mantenuta in un intervallu sicuru.

Dopu à u trattamentu cù ultrasoni, hè stata aduprata una risonanza magnetica ponderata in T1 cù agente di cuntrastu per determinà se a barriera ematoencefalica era aperta in u locu di destinazione, è l'imaghjini ponderate in T2 sò state aduprate per cunfirmà se si hè verificata una extravasazione o un sanguinamentu. Queste osservazioni furniscenu una guida per l'aghjustamentu di altri trattamenti, se necessariu.

Valutazione è prospettiva di l'effettu terapeuticu

I circadori anu quantificatu l'effettu di u trattamentu nantu à a carica di Aβ cerebrale paragunendu a tomografia à emissione di positroni 18F-flubitaban prima è dopu u trattamentu per valutà a differenza di vulume di Aβ trà a zona trattata è una zona simile da u latu oppostu. Ricerche precedenti di a stessa squadra anu dimustratu chì a semplice focalizazione di l'ultrasoni pò riduce ligeramente i livelli di Aβ. A riduzione osservata in questu studiu era ancu più grande chè in studii precedenti.

In u futuru, l'espansione di u trattamentu à i dui lati di u cervellu serà cruciale per valutà a so efficacia in u ritardu di a progressione di a malatia. Inoltre, hè necessaria più ricerca per determinà a sicurezza è l'efficacia à longu andà, è i dispositivi terapeutici rentabili chì ùn si basanu micca nantu à a guida MRI in linea devenu esse sviluppati per una dispunibilità più larga. Eppuru, i risultati anu suscitatu ottimisimu chì u trattamentu è i medicinali chì eliminanu l'Aβ puderanu eventualmente rallentà a progressione di l'Alzheimer.