L'iperlipidemia mista hè carattarizata da livelli plasmatici elevati di lipoproteine à bassa densità (LDL) è lipoproteine ricche di trigliceridi, chì portanu à un risicu aumentatu di malatie cardiovascolari aterosclerotiche in questa pupulazione di pazienti.
ANGPTL3 inibisce a lipoprotein lipasi è l'endosepiasi, è ancu l'assorbimentu fegatu di lipoproteine ricche di trigliceridi. I purtatori di a variante inattivata di ANGPTL3 avianu livelli più bassi di trigliceridi, colesterolu LDL, colesterolu lipoproteinicu ad alta densità (HDL) è colesterolu non HDL, è ancu un risicu più bassu di malatie cardiovascolari aterosclerotiche. zodasiran hè una piccula droga à RNA interferente (RNAi) chì hà cum'è mira l'espressione di ANGPTL3 in u fegatu.
L'iperlipidemia mista si riferisce à livelli elevati di colesterolu lipoproteinicu à bassa densità (LDL-C) è lipoproteine ricche di trigliceridi. E lipoproteine ricche di trigliceridi (cumpresi i chilomicroni, e lipoproteine à densità assai bassa (VLDL) è u colesterolu residuale) ghjocanu un rolu impurtante in u sviluppu di a malatia aterosclerotica. Ùn ci hè micun trattamentu efficace per l'iperlipidemia mista.
Si sà chì i Bates riducenu i livelli di trigliceridi (TG), ma a riduzione hè limitata. À u listessu tempu, i medicinali chì riducenu i TG, cumpresi i Bates (cum'è l'acidu aceticu eicosapentaenoicu, ecc.), ùn anu micca effettu significativu nantu à u risicu di malatie aterosclerotiche causate da livelli elevati di colesterolu residuale. Inoltre, studii precedenti in pazienti chì piglianu digià statine anu dimustratu chì i medicinali cumminati chì riducenu i TG ùn riducenu micca u risicu di eventi cardiovascolari. Quessi fattori rendenu assai difficiule u trattamentu di l'iperlipidemia mista.
ANGPTL3 (proteina simile à l'angiopoietina 3) regula u metabolismu di i lipidi è di e lipoproteine, cumpresi i TG è u colesterolu lipoproteinicu micca à alta densità (HDL-C), inibendu reversibilemente l'assorbimentu di lipoproteine epatiche dipendente da u receptore di lipoproteina lipasi, endosepiasi è lipoproteine à bassa densità (LDL). Hè statu trovu chì a variante d'inattivazione di ANGPTL3 porta à una maggiore attività di lipoproteina lipasi è endosepiasi, chì à u so tornu porta à bassi livelli di lipoproteine plasmatiche in a maiò parte di i casi. Quessi includenu lipoproteine ricche di trigliceridi (vale à dì chilomicroni, colesterolu residuale, VLDL, lipoproteine à media densità [IDL]), LDL, lipoproteine à alta densità (HDL), lipoproteina (a) è i so cumpunenti di colesterolu. E persone eterozigoti chì portanu sta variante anu un risicu riduttu di circa u 40% di malatie aterosclerotiche, è ùn hè statu trovu alcun fenotipu clinicu avversu. ANGPTL3 hè espressu in u fegatu, è e terapie di silenziamentu geneticu chì miranu u so mRNA, cunnisciute cum'è droghe à picculi RNA interferenti (siRNA), sò un trattamentu ibridu promettente per l'iperlipidemia.
U 12 di settembre di u 2024, u New England Journal of Medicine (NEJM) hà publicatu un studiu ARCHES 2 chì cunfirmava chì u medicamentu siRNA zodasiran hà riduttu significativamente i livelli di TG in i pazienti cun iperlipidemia mista [1]. ARCHES-2 hè un studiu di fase 2b di esplorazione di l'intervallu di dose in doppio cieco, cuntrullatu da placebo. Un totale di 204 pazienti cun iperlipidemia mista (livelli di TG à digiunu 150-499 mg/dL, livelli di LDL-C ³70 mg/dL o livelli non-HDL-C ³100 mg/dL) sò stati arruolati. Sò stati divisi in gruppu zodasiran 50 mg, gruppu 100 mg, gruppu 200 mg è gruppu di cuntrollu placebo. I pazienti anu ricevutu iniezioni sottocutanee à a settimana 1 è 12, è anu ricevutu profilassi di seguitu finu à a settimana 36.
L'endpoint primariu era u cambiamentu percentuale di TG da u livellu di basa à a settimana 24. U studiu hà trovu chì à a settimana 24, i livelli di TG in u gruppu zodasiran eranu significativamente ridutti in modu dipendente da a dose (i livelli di TG in ogni gruppu di dose eranu ridutti di 51, 57 è 63 punti percentuali, rispettivamente, paragunati à quelli di u gruppu placebo) (P <0,001 per tutti i paragoni). ANGPTL3 hè ancu diminuitu di 54 punti percentuali, 70 punti percentuali è 74 punti percentuali, rispettivamente. I livelli non-hdl-c sò diminuiti di 29 punti percentuali, 29 punti percentuali è 36 punti percentuali, i livelli di apolipoproteina B sò diminuiti di 19 punti percentuali, 15 punti percentuali è 22 punti percentuali, è i livelli di LDL-C sò diminuiti di 16 punti percentuali, 14 punti percentuali è 20 punti percentuali, rispettivamente, è questi risultati sò persistiti finu à a 36a settimana. In a settimana 24, zodasiran
In 88% di i pazienti in u gruppu di 200 mg, i TG à digiunu eranu cascati in u range nurmale.
E frecce rosse à i ghjorni 1 è 12 indicanu l'amministrazione di zodasiran o placebo.
I livelli di TG à digiunu sò diminuiti à a nurmalità à a settimana 24 (150
mg/dL o menu)
Ogni pilastru rapprisenta un paziente.
U studiu hà ancu osservatu chì u zotasiran era sicuru in tutti i gruppi di dosi, cù solu 2 pazienti chì anu scontinuatu u studiu per via di eventi avversi (1 in u gruppu placebo è 1 in u gruppu 100 mg di zotasiran). Tutti l'eventi avversi gravi in u gruppu di zotasiran sò stati ripresi à a fine di u studiu, è ci hè stata una morte in u gruppu placebo. L'unicu avvenimentu avversu preoccupante hè statu un aumentu di HBA1c in u gruppu 200 mg di zotasiran paragunatu à u placebo (cambiamentu mediu da u livellu di basa à a settimana 24 [± SD], 0,38 ± 0,66% vs. -0,03 ± 0,88% in i pazienti cun diabete preesistente). I pazienti senza diabete eranu 0,12 ± 0,19% vs. -0,03 ± 0,19%).
In particulare, guasi tutti i pazienti in u studiu (96%) eranu trattati cù statine (37% di e quali eranu statine à dosi elevate), 1% eranu trattati cù un inhibitore di l'enzima di cunversione di proproteine subtilisina 9 (PCSK9i), è 21% eranu trattati cù fibrati. Dunque, l'aghjunta di zodasiran nantu à a basa di l'attuale regime di trattamentu convenzionale hà sempre ottenutu effetti considerablei di riduzione di i lipidi, ciò chì furnisce un novu regime per u trattamentu di l'iperlipidemia mista in u futuru.
À a settimana 24, a dosa massima di 200 mg di zotasiran in u studiu hà riduttu i livelli di colesterolu residuale di 34,4 mg/dL paragunatu à u placebo. Basatu annantu à i mudelli attuali, si prevede chì sta riduzione riducerà l'eventi avversi cardiaci maiò di u 20 per centu. zodasiran hà u putenziale per esse adupratu cum'è monoterapia per tutti i cumpunenti lipoproteici per riduce u risicu di eventi cardiovascolari in i pazienti. Ulteriori ricerche sò dunque necessarie per determinà u putenziale di sta droga in a riduzione di u risicu di malattia aterosclerotica.
U studiu MUIR di Fase 2b, in doppio cieco, aleatoriu, cuntrullatu da placebo, publicatu simultaneamente in NEJM, hà utilizatu un altru medicamentu siRNA, plozasiran, per trattà l'iperlipidemia mista [2]. plozasiran hè cuncipitu per riduce l'espressione di APOC3, u genu chì codifica l'apolipoproteina C3 (APOC3), un regulatore di u metabolismu di i TG, in u fegatu, riducendu cusì i livelli di TG è di colesterolu residuale. E riduzioni di i livelli di TG è di colesterolu residuale osservate in u studiu eranu simili à quelle truvate in u studiu ARCHES-2. Dunque, si specula chì in i pazienti cun iperlipidemia mista, i dui medicamenti anu effetti simili in a riduzione di u livellu di lipoproteine ricche di trigliceridi è di colesterolu residuale.
I risultati di i dui studii siRNA mostranu chì si tratta di una classa assai promettente di medicinali chì porterà nuove opzioni per u trattamentu di l'iperlipidemia mista è migliurà i risultati cardiovascolari in i pazienti.
Data di publicazione: 15 di settembre di u 2024