nutizie

Ancu s'ellu hè relativamente raru, l'incidenza generale di u almacenamentu lisosomiale hè di circa 1 ogni 5.000 nascite vive. Inoltre, di i quasi 70 disordini di almacenamentu lisosomiale cunnisciuti, u 70% affetta u sistema nervosu cintrali. Quessi disordini monogenichi causanu disfunzioni lisosomiali, chì risultanu in instabilità metabolica, disregulazione di a proteina bersagliu di i mammiferi di a rapamicina (mTOR, chì nurmalmente inibisce l'inflammazione), autofagia compromessa è morte di e cellule nervose. Parechje terapie chì miranu à i meccanismi patologichi sottostanti di a malatia di almacenamentu lisosomiale sò state appruvate o sò in sviluppu, cumprese a terapia di sustituzione enzimatica, a terapia di riduzione di u substratu, a terapia chaperone moleculare, a terapia genica, l'editing genicu è a terapia neuroprotettiva.

A malatia di Niemann-Pick di tipu C hè un disordine di trasportu cellulare di colesterolu da accumulazione lisosomiale causatu da mutazioni bialleliche in NPC1 (95%) o NPC2 (5%). I sintomi di u tipu C di a malatia di Niemann-Pick includenu un declinu neurologicu rapidu è fatale in a zitiddina, mentre chì e forme d'esordiu ghjuvanile tardivu, ghjuvanile è adultu includenu splenomegalia, paralisi di u sguardu supranucleare è atassia cerebellare, disarticulazione è demenza progressiva.

In questu numeru di a rivista, Bremova-Ertl et al. presentanu i risultati di un studiu crossover in doppio cieco, cuntrullatu da placebo. U studiu hà utilizatu un potenziale agente neuroprotettore, l'analogu di l'aminoacidi N-acetil-L-leucina (NALL), per trattà a malattia di Niemann-Pick di tipu C. Anu reclutatu 60 pazienti adolescenti è adulti sintomatici è i risultati anu mostratu un miglioramentu significativu in u puntu tutale (endpoint primariu) di a Scala di Valutazione è Rating di l'Ataxia.

I prucessi clinichi di N-acetil-DL-leucina (Tanganil), un racemicu di NALL è n-acetil-D-leucina, parenu esse largamente guidati da l'esperienza: u mecanismu d'azione ùn hè statu chjaramente elucidatu. N-acetil-dl-leucina hè stata appruvata per u trattamentu di a vertigine acuta dapoi l'anni 1950; I mudelli animali suggerenu chì a droga funziona riequilibrendu a sovrapolarizazione è a depolarizazione di i neuroni vestibulari mediali. In seguitu, Strupp et al. anu riportatu i risultati di un studiu à cortu termine in u quale anu osservatu miglioramenti in i sintomi in 13 pazienti cun atassia cerebellare degenerativa di varie etiologie, scuperte chì anu riaccesu l'interessu à esaminà di novu a droga.

U mecanismu per u quale a n-acetil-DL-leucina migliora a funzione nervosa ùn hè ancu chjaru, ma i risultati in dui mudelli di topi, unu di a malatia di Niemann-Pick di tipu C è l'altru di a variante O di u disordine di almacenamiento di gangliosidi GM2 (malattia di Sandhoff), un'altra malatia lisosomiale neurodegenerativa, anu incitatu l'attenzione à vultà si à NALL. Specificamente, a sopravvivenza di i topi Npc1-/- trattati cù n-acetil-DL-leucina o NALL (L-enantiomeri) hè migliurata, mentre chì a sopravvivenza di i topi trattati cù n-acetil-D-leucina (D-enantiomeri) ùn hè micca migliorata, ciò chì suggerisce chì NALL hè a forma attiva di a droga. In un studiu simile di a variante O di u disordine di almacenamiento di gangliosidi GM2 (Hexb-/-), a n-acetil-DL-leucina hà risultatu in una estensione modesta ma significativa di a durata di vita in i topi.

Per esplorà u mecanismu d'azione di a n-acetil-DL-leucina, i circadori anu investigatu a via metabolica di a leucina misurendu i metaboliti in i tessuti cerebellari di l'animali mutanti. In un mudellu variante O di u disordine di almacenamentu di gangliosidi GM2, a n-acetil-DL-leucina nurmalizza u metabolismu di u glucosiu è di u glutamatu, aumenta l'autofagia è aumenta i livelli di superossidu dismutasi (un eliminatore attivu di l'ossigenu). In u mudellu C di a malatia di Niemann-Pick, sò stati osservati cambiamenti in u metabolismu di u glucosiu è antioxidante è miglioramenti in u metabolismu energeticu mitocondriale. Ancu s'è a L-leucina hè un putente attivatore di mTOR, ùn ci hè statu alcun cambiamentu in u livellu o in a fosforilazione di mTOR dopu u trattamentu cù n-acetil-DL-leucina o i so enantiomeri in i dui mudelli di topi.

L'effettu neuroprotettivu di NALL hè statu osservatu in un mudellu di topo di ferita cerebrale indotta da impingement corticale. Quessi effetti includenu a riduzione di i marcatori neuroinflamatori, a riduzione di a morte cellulare corticale è u miglioramentu di u flussu di autofagia. Dopu u trattamentu NALL, e funzioni motorie è cognitive di i topi feriti sò state restaurate è a dimensione di a lesione hè stata ridutta.

A risposta infiammatoria di u sistema nervosu cintrali hè a caratteristica principale di a maiò parte di i disordini neurodegenerativi di accumulazione lisosomiale. Sè a neuroinflammazione pò esse ridutta cù u trattamentu NALL, i sintomi clinichi di parechji, se micca tutti, i disordini neurodegenerativi di accumulazione lisosomiale puderanu esse migliurati. Cum'è mostra stu studiu, si prevede ancu chì NALL abbia sinergie cù altre terapie per a malatia di accumulazione lisosomiale.

Parechji disordini di almacenamentu lisosomiale sò ancu assuciati à l'atassia cerebellare. Sicondu un studiu internaziunale chì implica zitelli è adulti cun disordini di almacenamentu di gangliosidi GM2 (malattia di Tay-Sachs è malattia di Sandhoff), l'atassia hè stata ridutta è a coordinazione motoria fina hè stata migliurata dopu u trattamentu NALL. Tuttavia, un grande studiu multicentricu, in doppio cieco, randomizatu, cuntrullatu da placebo hà dimustratu chì a n-acetil-DL-leucina ùn era micca clinicamente efficace in i pazienti cun atassia cerebellare mista (ereditaria, non ereditaria è inspiegabile). Questa scuperta suggerisce chì l'efficacia pò esse osservata solu in studii chì implicanu pazienti cun atassia cerebellare ereditaria è i meccanismi d'azione assuciati analizati. Inoltre, postu chì NALL riduce a neuroinflammazione, chì pò purtà à lesioni cerebrali traumatiche, si ponu cunsiderà studii di NALL per u trattamentu di lesioni cerebrali traumatiche.