nutizie

U cancru di u pulmone micca à piccule cellule (NSCLC) rapprisenta circa l'80%-85% di u numeru tutale di cancri di u pulmone, è a resezione chirurgica hè u mezzu u più efficace per u trattamentu radicale di u NSCLC precoce. Tuttavia, cù solu una riduzione di u 15% di a recidiva è un miglioramentu di u 5% di a sopravvivenza à 5 anni dopu a chemioterapia perioperatoria, ci hè un enorme bisognu clinicu insoddisfattu.

L'immunoterapia perioperatoria per NSCLC hè un novu tema di ricerca in l'ultimi anni, è i risultati di una quantità di studii cuntrullati aleatorii di fase 3 anu stabilitu a pusizione impurtante di l'immunoterapia perioperatoria.

L'immunoterapia per i pazienti cun cancru di u pulmone micca à piccule cellule (NSCLC) operabile in stadiu iniziale hà fattu progressi significativi in ​​l'ultimi anni, è sta strategia di trattamentu ùn solu allunga a sopravvivenza di i pazienti, ma migliora ancu a qualità di vita, furnendu un supplementu efficace à a chirurgia tradiziunale.

Sicondu quandu l'immunoterapia hè amministrata, ci sò trè mudelli principali di immunoterapia in u trattamentu di NSCLC operabile in stadiu iniziale:

1. Immunoterapia neoadjuvante sola: L'immunoterapia hè realizata prima di l'operazione per riduce a dimensione di u tumore è riduce u risicu di recidiva. U studiu CheckMate 816 [1] hà dimustratu chì l'immunoterapia cumminata cù a chemioterapia hà migliuratu significativamente a sopravvivenza senza eventi (EFS) in a fase neoadjuvante paragunata à a chemioterapia sola. Inoltre, l'immunoterapia neoadjuvante pò ancu riduce u tassu di recidiva mentre migliora u tassu di risposta cumpleta patologica (pCR) di i pazienti, riducendu cusì a probabilità di recidiva postoperatoria.
2. Immunoterapia perioperatoria (neoadiuvante + adiuvante): In questu modu, l'immunoterapia hè amministrata prima è dopu a chirurgia per massimizà u so effettu antitumorale è rimuovere ulteriormente e lesioni residue minime dopu a chirurgia. L'ubbiettivu principale di questu mudellu di trattamentu hè di migliurà a sopravvivenza à longu andà è i tassi di guarigione per i pazienti cun tumore cumbinendu l'immunoterapia in i stadi neoadiuvante (preoperatorio) è adiuvante (postoperatorio). Keykeynote 671 hè un rappresentante di questu mudellu [2]. Essendu l'unicu studiu cuntrullatu randomizatu (RCT) cù endpoint EFS è OS pusitivi, hà valutatu l'efficacia di palizumab cumminatu cù a chemioterapia in pazienti NSCLC di stadiu Ⅱ, ⅢA è ⅢB (N2) resecabili perioperatoriamente. Paragunatu à a chemioterapia sola, pembrolizumab cumminatu cù a chemioterapia hà allargatu l'EFS mediana di 2,5 anni è hà riduttu u risicu di progressione di a malattia, recidiva o morte di u 41%; KEYNOTE-671 hè statu ancu u primu studiu d'immunoterapia à dimustrà un benefiziu di sopravvivenza generale (OS) in NSCLC resecabile, cù una riduzione di 28% di u risicu di morte (HR, 0,72), una tappa impurtante in l'immunoterapia neoadjuvante è adjuvante per NSCLC operabile in stadiu iniziale.

3. Immunoterapia adiuvante sola: In questu modu, i pazienti ùn anu micca ricevutu trattamentu farmacologicu prima di a chirurgia, è l'immunofarmaci sò stati aduprati dopu a chirurgia per prevene a recidiva di tumori residuali, chì hè adatta per i pazienti cù un risicu di recidiva elevatu. U studiu IMpower010 hà valutatu l'efficacia di attilizumab adiuvante postoperatoriu versus a terapia di supportu ottimale in pazienti cun NSCLC di stadiu IB à IIIA (AJCC 7a edizione) cumpletamente resecatu [3]. I risultati anu dimustratu chì a terapia aggiuntiva cù attilizumab hà prulungatu significativamente a sopravvivenza senza malattia (DFS) in pazienti PD-L1 pusitivi in ​​u stadiu ⅱ à ⅢA. Inoltre, u studiu KEYNOTE-091/PEARLS hà valutatu l'effettu di pembrolizumab cum'è terapia aggiuntiva in pazienti cumpletamente resecati cun NSCLC di stadiu IB à IIIA [4]. Pabolizumab hè statu significativamente prulungatu in a pupulazione generale (HR, 0,76), cù una DFS mediana di 53,6 mesi in u gruppu Pabolizumab è 42 mesi in u gruppu placebo. In u sottogruppu di pazienti cù un puntuatu di proporzione di tumore PD-L1 (TPS) ≥50%, ancu s'è a DFS hè stata prulungata in u gruppu Pabolizumab, a differenza trà i dui gruppi ùn era micca statisticamente significativa per via di a dimensione relativamente chjuca di u campione, è era necessariu un seguitu più longu per cunfirmà.

Sicondu s'ellu l'immunoterapia hè cumminata cù altri medicinali o misure terapeutiche è a modalità di cumminazione, u prugramma di immunoterapia neoadjuvante è immunoterapia adjuvante pò esse divisu in i seguenti trè modi principali:

1. Immunoterapia unica: Stu tipu di terapia include studii cum'è LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], è ANVIL [7], carattarizati da l'usu di farmaci d'immunoterapia unica cum'è (nova) terapia adiuvante.
2. Cumbinazione di immunoterapia è chemioterapia: Tali studii includenu KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] è IMpower030 [12]. Quessi studii anu esaminatu l'effetti di a cumbinazione di immunoterapia è chemioterapia in u periodu perioperatoriu.
3. Cumbinazione di l'immunoterapia cù altri modi di trattamentu: (1) Cumbinazione cù altri immunofarmaci: Per esempiu, l'antigenu 4 assuciatu à i linfociti T citotossichi (CTLA-4) hè statu cumminatu in u test NEOSTAR [13], l'anticorpu di u genu di attivazione di i linfociti 3 (LAG-3) hè statu cumminatu in u test NEO-Predict-Lung [14], è l'immunoglobulina di e cellule T è e strutture ITIM sò state cumminate in u test SKYSCRAPER 15. Studi cum'è a cumbinazione di l'anticorpi TIGIT [15] anu migliuratu l'effettu antitumorale attraversu a cumbinazione di farmaci immunitari. (2) Cumbinazione cù a radioterapia: per esempiu, duvaliumab cumminatu cù a radioterapia stereotassica (SBRT) hè cuncipitu per migliurà l'effettu terapeuticu di u NSCLC precoce [16]; (3) Cumbinazione cù farmaci anti-angiogenici: Per esempiu, u studiu EAST ENERGY [17] hà esploratu l'effettu sinergicu di ramumab cumminatu cù l'immunoterapia. L'esplorazione di parechje modalità di immunoterapia mostra chì u mecanismu di applicazione di l'immunoterapia in u periodu perioperatoriu ùn hè ancu cumpletamente capitu. Ancu s'è l'immunoterapia da sola hà dimustratu risultati pusitivi in ​​u trattamentu perioperatoriu, cumbinendu a chemioterapia, a radioterapia, a terapia antiangiogenica è altri inibitori di i punti di cuntrollu immunitari cum'è CTLA-4, LAG-3 è TIGIT, i circadori speranu di migliurà ulteriormente l'efficacia di l'immunoterapia.

Ùn ci hè ancu nisuna cunclusione nantu à u modu ottimale di immunoterapia per u NSCLC operabile precoce, in particulare se l'immunoterapia perioperatoria hè paragunata à l'immunoterapia neoadjuvante sola, è se l'immunoterapia adjuvante supplementaria pò purtà effetti supplementari significativi, ci hè sempre una mancanza di risultati di studii comparativi diretti.
Forde et al. anu utilizatu l'analisi ponderata di u puntu di propensione esplorativa per simulà l'effettu di studii cuntrullati aleatorii, è anu aghjustatu i dati demografichi di basa è e caratteristiche di a malatia trà e diverse pupulazioni di studiu per riduce l'effettu cunfundente di sti fattori, rendendu i risultati di CheckMate 816 [1] è CheckMate 77T [8] più paragunabili. U tempu medianu di seguitu era di 29,5 mesi (CheckMate 816) è 33,3 mesi (CheckMate 77T), rispettivamente, furnendu un tempu di seguitu sufficiente per osservà l'EFS è altre misure chjave di efficacia.
In l'analisi ponderata, u HR di l'EFS era 0,61 (IC 95%, 0,39 à 0,97), chì suggerisce un risicu 39% più bassu di recidiva o morte in u gruppu di chemioterapia cumminata cù nabuliumab perioperatoria (modalità CheckMate 77T) paragunatu à u gruppu di chemioterapia cumminata cù nabuliumab neoadjuvante (CheckMate 816). U gruppu nebuliuzumab più chemioterapia perioperatoria hà mostratu un benefiziu modestu in tutti i pazienti à u stadiu basale, è l'effettu era più pronunciatu in i pazienti cù menu di l'1% di espressione tumorale di PD-L1 (riduzione di u 49% di u risicu di recidiva o morte). Inoltre, per i pazienti chì ùn anu micca riesciutu à ottene a pCR, u gruppu di chemioterapia cumminata cù nabuliumab perioperatoria hà mostratu un benefiziu più grande di l'EFS (riduzione di u 35% di u risicu di recidiva o morte) chè u gruppu di chemioterapia cumminata cù nabuliumab neoadjuvante. Questi risultati suggerenu chì u mudellu d'immunoterapia perioperatoria hè più beneficu chè u mudellu d'immunoterapia neoadjuvante solu, in particulare in i pazienti cù bassa espressione di PD-L1 è resti tumorali dopu u trattamentu iniziale.
Tuttavia, certi paragoni indiretti (cum'è e meta-analisi) ùn anu mostratu alcuna differenza significativa in a sopravvivenza trà l'immunoterapia neoadjuvante è l'immunoterapia perioperatoria [18]. Una meta-analisi basata nantu à i dati individuali di i pazienti hà trovu chì l'immunoterapia perioperatoria è l'immunoterapia neoadjuvante anu avutu risultati simili nantu à l'EFS in i sottogruppi pCR è non-PCR in i pazienti cun NSCLC operabile in stadiu iniziale [19]. Inoltre, u cuntributu di a fase di immunoterapia adjuvante, in particulare dopu chì i pazienti anu ottenutu a pCR, ferma un puntu cuntruversu in a clinica.
Recentemente, u Cumitatu Consultivu di i Medicinali Oncologichi di l'Amministrazione di l'Alimentazione è di i Medicinali (FDA) di i Stati Uniti hà discuttu stu prublema, mettendu in risaltu chì u rolu specificu di l'immunoterapia adiuvante ùn hè ancu chjaru [20]. Hè statu discuttu chì: (1) Hè difficiule di distingue l'effetti di ogni tappa di u trattamentu: postu chì u prugramma perioperatoriu hè custituitu da duie fasi, neoadiuvante è adiuvante, hè difficiule di determinà u cuntributu individuale di ogni fase à l'effettu generale, rendendu difficiule di determinà quale fase hè più critica, o se e duie fasi devenu esse realizate simultaneamente; (2) A pussibilità di un sovratrattamentu: se l'immunoterapia hè implicata in e duie fasi di trattamentu, pò fà chì i pazienti ricevinu un sovratrattamentu è aumentà u risicu di effetti secundari; (3) Aumentu di u pesu di u trattamentu: Un trattamentu supplementu in a fase di trattamentu adiuvante pò purtà à un pesu di trattamentu più altu per i pazienti, soprattuttu s'ellu ci hè incertezza nantu à u so cuntributu à l'efficacia generale. In risposta à u dibattitu sopra, per trarre una cunclusione chjara, sò necessarii studii cuntrullati randomizzati più rigorosamente cuncipiti per ulteriori verifiche in u futuru.