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U Premiu Lasker di Ricerca Medica di Base di quest'annu hè statu attribuitu à Demis Hassabis è John Jumper per i so cuntributi à a creazione di u sistema d'intelligenza artificiale AlphaFold chì predice a struttura tridimensionale di e proteine ​​​​basendu si nantu à a sequenza di primu ordine di aminoacidi.

I so risultati risolvenu un prublema chì hà longu tormentatu a cumunità scientifica è aprenu a porta à l'accelerazione di a ricerca in u campu biomedicu. E proteine ​​ghjocanu un rolu fundamentale in u sviluppu di e malatie: in a malatia d'Alzheimer, si pieganu è si raggruppanu; In u cancru, a so funzione regulatoria hè persa; In i disordini metabolichi congeniti, sò disfunzionali; In a fibrosi cistica, vanu in u spaziu sbagliatu in a cellula. Quessi sò solu uni pochi di i numerosi meccanismi chì causanu e malatie. I mudelli dettagliati di a struttura di e proteine ​​ponu furnisce cunfigurazioni atomiche, guidà a cuncepzione o a selezzione di molecule à alta affinità è accelerà a scuperta di farmaci.

E strutture di e proteine ​​sò generalmente determinate da a cristallografia à raggi X, a risonanza magnetica nucleare è a criomicroscopia elettronica. Quessi metudi sò cari è piglianu tempu. Questu porta à basi di dati di strutture di proteine ​​3D esistenti cù solu circa 200.000 dati strutturali, mentre chì a tecnulugia di sequenziamentu di u DNA hà pruduttu più di 8 milioni di sequenze di proteine. In l'anni 1960, Anfinsen et al. anu scupertu chì a sequenza 1D di aminoacidi pò piegassi spontaneamente è ripetibilmente in una cunfurmazione tridimensionale funzionale (Figura 1A), è chì i "chaperoni" moleculari ponu accelerà è facilità stu prucessu. Queste osservazioni portanu à una sfida di 60 anni in biologia moleculare: predisce a struttura 3D di e proteine ​​da a sequenza 1D di aminoacidi. Cù u successu di u Prughjettu Genoma Umanu, a nostra capacità di ottene sequenze di aminoacidi 1D hè assai migliorata, è sta sfida hè diventata ancu più urgente.

Predì e strutture di e proteine ​​hè difficiule per parechje ragioni. Prima, tutte e pussibili pusizioni tridimensionali di ogni atomu in ogni aminoacidu richiedenu assai esplorazione. Siconda, e proteine ​​utilizanu à u massimu a cumplementarità in a so struttura chimica per cunfigurà in modu efficiente l'atomi. Siccomu e proteine ​​anu tipicamente centinaie di "donatori" di legami à idrogenu (di solitu ossigenu) chì devenu esse vicini à l'"accettore" di legami à idrogenu (di solitu azotu ligatu à l'idrogenu), pò esse assai difficiule di truvà cunfurmazioni induve guasi ogni donatore hè vicinu à l'accettore. Terzu, ci sò esempi limitati per a furmazione di metudi sperimentali, dunque hè necessariu capisce e putenziali interazioni tridimensionali trà l'aminoacidi nantu à a basa di sequenze 1D aduprendu informazioni nantu à l'evoluzione di e proteine ​​pertinenti.

A fisica hè stata aduprata per a prima volta per mudellà l'interazzione di l'atomi in a ricerca di a megliu cunfurmazione, è hè statu sviluppatu un metudu per predisce a struttura di e proteine. Karplus, Levitt è Warshel anu ricevutu u Premiu Nobel per a Chimica in u 2013 per u so travagliu nantu à a simulazione computazionale di e proteine. Tuttavia, i metudi basati nantu à a fisica sò computazionalmente cari è richiedenu un'elaborazione apprussimativa, dunque ùn si ponu prevede strutture tridimensionali precise. Un altru approcciu "basatu nantu à a cunniscenza" hè di utilizà basi di dati di strutture è sequenze cunnisciute per furmà mudelli attraversu l'intelligenza artificiale è l'apprendimentu automaticu (AI-ML). Hassabis è Jumper applicanu elementi sia di fisica sia di AI-ML, ma l'innuvazione è u saltu in termini di prestazioni di l'approcciu derivanu principalmente da AI-ML. I dui circadori anu cumminatu creativamente grandi basi di dati publiche cù risorse di calculu di qualità industriale per creà AlphaFold.

Cumu sapemu ch'elli anu "risoltu" u puzzle di predizione strutturale ? In u 1994, hè stata creata a cumpetizione di Valutazione Critica di a Predizione di a Struttura (CASP), chì si riunisce ogni dui anni per seguità i progressi di a predizione strutturale. I circadori sparteranu a sequenza 1D di a proteina chì a so struttura anu risolta recentemente, ma chì i risultati ùn sò ancu stati publicati. U predittore prevede a struttura tridimensionale utilizendu sta sequenza 1D, è u valutatore ghjudica indipindentamente a qualità di i risultati previsti paragunenduli à a struttura tridimensionale furnita da u sperimentalista (furnita solu à u valutatore). CASP effettua vere revisioni ceche è registra salti di prestazione periodichi assuciati à l'innuvazione metodologica. À a 14a Cunferenza CASP in u 2020, i risultati di predizione di AlphaFold anu mostratu un tale saltu di prestazione chì l'urganizatori anu annunziatu chì u prublema di predizione di a struttura 3D era statu risoltu: a precisione di a maiò parte di e predizioni era vicina à quella di e misurazioni sperimentali.

L'impurtanza più larga hè chì u travagliu di Hassabis è Jumper dimostra in modu cunvincente cumu l'AI-ML puderia trasfurmà a scienza. A so ricerca mostra chì l'AI-ML pò custruisce ipotesi scientifiche cumplesse da parechje fonti di dati, chì i meccanismi d'attenzione (simili à quelli in ChatGPT) ponu scopre dipendenze è correlazioni chjave in e fonti di dati, è chì l'AI-ML pò autoghjudicà a qualità di i so risultati. L'AI-ML hè essenzialmente fà scienza.