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A cachessia hè una malatia sistemica carattarizata da perdita di pesu, atrofia musculare è di u tissutu adiposu, è inflammazione sistemica. A cachessia hè una di e principali cumplicazioni è cause di morte in i pazienti cun cancru. Si stima chì l'incidenza di a cachessia in i pazienti cun cancru pò ghjunghje à u 25% à u 70%, è circa 9 milioni di persone in u mondu sanu soffrenu di cachessia ogni annu, 80% di e quali si prevede chì moriranu in un annu da a diagnosi. Inoltre, a cachessia affetta significativamente a qualità di vita di i pazienti (QOL) è aggrava a tossicità ligata à u trattamentu.

Un intervenimentu efficace di a cachessia hè di grande impurtanza per migliurà a qualità di vita è a prognosi di i pazienti cun cancru. Tuttavia, malgradu qualchì prugressu in u studiu di i meccanismi patofisiologichi di a cachessia, parechji medicinali sviluppati basati annantu à pussibuli meccanismi sò solu parzialmente efficaci o inefficaci. Ùn ci hè attualmente nisun trattamentu efficace appruvatu da l'Agenzia di i Stati Uniti per l'Alimentazione è i Medicinali (FDA).

A cachessia (sindrome di perdita di pesu) hè assai cumuna in i pazienti cun parechji tipi di cancru, chì spessu porta à perdita di pesu, perdita musculare, riduzione di a qualità di vita, alterazione di a funzione è sopravvivenza più corta. Sicondu i standard internaziunali accettati, sta sindrome multifattoriale hè definita cum'è un indice di massa corporea (IMC, pesu [kg] divisu per l'altezza [m] à u quadratu) inferiore à 20 o, in i pazienti cun sarcopenia, una perdita di pesu di più di 5% in sei mesi, o una perdita di pesu di più di 2%. Attualmente, nisun medicamentu hè statu appruvatu in i Stati Uniti è in Europa specificamente per u trattamentu di a cachessia di u cancru, ciò chì porta à opzioni di trattamentu limitate.
E linee guida recenti chì ricumandanu una bassa dosa di olanzapina per migliurà l'appetitu è ​​u pesu in i pazienti cun cancru avanzatu sò largamente basate nantu à i risultati di un studiu in un solu centru. In più di questu, l'usu à cortu termine di analoghi di progesterone o glucocorticoidi pò cunferisce benefici limitati, ma ci hè un risicu di effetti secundari avversi (cum'è l'usu di progesterone assuciatu à eventi tromboembolici). I testi clinichi di altri medicinali ùn anu micca dimustratu una efficacia sufficiente per ottene l'approvazione regulatoria. Ancu se l'anamorina (una versione orale di peptidi chì liberanu l'ormone di crescita) hè stata appruvata in Giappone per u trattamentu di a cachessia cancru, a droga hà aumentatu solu a cumpusizione corporea finu à un certu puntu, ùn hà micca migliuratu a forza di presa, è ùn hè stata infine appruvata da a Food and Drug Administration (FDA) di i Stati Uniti. Ci hè un bisognu urgente di trattamenti sicuri, efficaci è mirati per a cachessia cancru.
U fattore di differenziazione di crescita 15 (GDF-15) hè una citochina indotta da u stress chì si lega à a proteina alfa simile à u receptore di a famiglia di fattori neurotrofici derivati ​​da a glia (GFRAL) in u cervellu posteriore. A via GDF-15-GFRAL hè stata identificata cum'è un regulatore maiò di l'anoressia è di a regulazione di u pesu, è ghjoca un rolu in a patogenesi di a cachessia. In i mudelli animali, GDF-15 pò induce a cachessia, è l'inibizione di GDF-15 pò alleviare stu sintomu. Inoltre, i livelli elevati di GDF-15 in i pazienti cun cancru sò assuciati à una diminuzione di u pesu corpurale è di a massa musculare scheletrica, una diminuzione di a forza è una sopravvivenza più corta, sottulineendu u valore di GDF-15 cum'è un potenziale bersagliu terapeuticu.
U ponsegromab (PF-06946860) hè un anticorpu monoclonale umanizatu altamente selettivu capace di ligà si à u GDF-15 circulante, inibendu cusì a so interazione cù u receptore GFRAL. In un picculu studiu di fase 1b in apertu, 10 pazienti cun cachessia cancrurale è livelli elevati di GDF-15 circulante sò stati trattati cù ponsegromab è anu mostratu miglioramenti in pesu, appetitu è ​​attività fisica, mentre chì i livelli sierichi di GDF-15 sò stati inibiti è l'effetti avversi eranu bassi. Basatu annantu à questu, avemu realizatu un studiu clinicu di fase 2 per valutà a sicurezza è l'efficacia di u ponsegromab in pazienti cun cachessia cancrurale cù livelli elevati di GDF-15 circulante, paragunatu à u placebo, per testà l'ipotesi chì u GDF-15 hè a patogenesi primaria di a malattia.
U studiu hà inclusu pazienti adulti cun cachessia assuciata à u cancru (cancru di u pulmone micca à piccule cellule, cancru di u pancreas, o cancru colorectal) cun un livellu siericu di GDF-15 di almenu 1500 pg/ml, un puntuatu di statu di fitness di l'Eastern Tumor Consortium (ECOG) di ≤3, è una speranza di vita di almenu 4 mesi.
I pazienti arruolati sò stati assignati à casu per riceve 3 dosi di ponsegromab 100 mg, 200 mg, o 400 mg, o placebo, per via sottocutanea ogni 4 settimane in un rapportu di 1:1:1. L'endpoint primariu era u cambiamentu di u pesu corpurale in relazione à u livellu di basa à 12 settimane. L'endpoint secundariu chjave era u cambiamentu da u livellu di basa in u puntu di a Sottoscala di l'anorexia cachessia (FAACT-ACS), una valutazione di a funzione terapeutica per l'anorexia cachessia. Altri endpoint secundarii includevanu i punteggi di u ghjurnale di i sintomi di a cachessia assuciata à u cancru, i cambiamenti di basa in l'attività fisica è l'endpoint di l'andatura misurati cù dispositivi di salute digitale indossabili. I requisiti minimi di tempu di usu sò specificati in anticipu. A valutazione di a sicurezza includeva u numeru di eventi avversi durante u trattamentu, i risultati di i testi di laburatoriu, i segni vitali è l'elettrocardiogrammi. L'endpoint esplorativi includevanu i cambiamenti di basa in l'indice di u musculu scheletricu lombare (area di u musculu scheletricu divisa per l'altezza à u quadratu) assuciati à u musculu scheletricu sistemicu.

Un totale di 187 pazienti sò stati assignati à casu per riceve ponsegromab 100 mg (46 pazienti), 200 mg (46 pazienti), 400 mg (50 pazienti), o placebo (45 pazienti). Settantaquattru (40 per centu) avianu un cancru di u pulmone micca à piccule cellule, 59 (32 per centu) avianu un cancru di u pancreas, è 54 (29 per centu) avianu un cancru culurrettale.
E differenze trà i gruppi di 100 mg, 200 mg è 400 mg è u placebo eranu rispettivamente di 1,22 kg, 1,92 kg è 2,81 kg.

A figura mostra u puntu finale primariu (cambiamentu di pesu corpurale da u livellu di basa à 12 settimane) per i pazienti cun cachessia di cancru in i gruppi ponsegromab è placebo. Dopu avè aghjustatu per u risicu cumpetitivu di morte è altri eventi cuncurrenti, cum'è l'interruzzione di u trattamentu, u puntu finale primariu hè statu analizatu da un mudellu Emax stratificatu utilizendu i risultati di a settimana 12 da un'analisi longitudinale di l'articulazione bayesiana (à manca). I punti finali primari sò stati ancu analizati in modu simile, utilizendu obiettivi stimati per u trattamentu attuale, induve l'osservazioni dopu tutti l'eventi cuncurrenti sò state troncate (figura à diritta). Intervalli di cunfidenza (indicati in l'articulu

L'effettu di 400 mg di ponsegromab nant'à u pesu corpurale era consistente in tutti i principali sottogruppi predefiniti, cumpresi u tipu di cancru, u quartile di u livellu siericu di GDF-15, l'esposizione à a chemioterapia à basa di platinu, l'IMC è l'inflammazione sistemica di basa. U cambiamentu di pesu era consistente cù l'inibizione di GDF-15 à 12 settimane.

A selezzione di i sottogruppi chjave hè stata basata annantu à un'analisi longitudinale di cunghjunzione bayesiana post-hoc, chì hè stata realizata dopu avè aghjustatu per u risicu cumpetitivu di morte basatu annantu à l'ubbiettivu stimatu di a strategia di trattamentu. L'intervalli di cunfidenza ùn devenu micca esse aduprati cum'è sustituti per i testi d'ipotesi senza aghjustamenti multipli. L'IMC rapprisenta l'indice di massa corporea, a CRP rapprisenta a proteina C-reattiva, è u GDF-15 rapprisenta u fattore di differenziazione di crescita 15.
À u principiu, una proporzione più alta di pazienti in u gruppu ponsegromab 200 mg ùn hà signalatu alcuna diminuzione di l'appetitu; Paragunatu à u placebo, i pazienti in i gruppi ponsegromab 100 mg è 400 mg anu signalatu un miglioramentu di l'appetitu da u principiu à 12 settimane, cù un aumentu di i punteggi FAACT-ACS di 4,12 è 4,5077, rispettivamente. Ùn ci era nisuna differenza significativa in i punteggi FAACT-ACS trà u gruppu 200 mg è u gruppu placebo.
A causa di esigenze di tempu di purtamentu predefinite è prublemi di u dispusitivu, 59 è 68 pazienti, rispettivamente, anu furnitu dati nantu à i cambiamenti in l'attività fisica è i punti finali di a camminata in relazione à u livellu di basa. Frà questi pazienti, paragunatu à u gruppu placebo, i pazienti in u gruppu di 400 mg anu avutu un aumentu di l'attività generale à 12 settimane, cù un aumentu di 72 minuti di attività fisica non sedentaria per ghjornu. Inoltre, u gruppu di 400 mg hà ancu avutu un aumentu di l'indice di u musculu scheletricu lombare à a settimana 12.
L'incidenza di l'effetti avversi era di 70% in u gruppu ponsegromab, paragunata à 80% in u gruppu placebo, è si hè verificata in 90% di i pazienti chì ricevenu simultaneamente una terapia sistemica anticancerosa. L'incidenza di nausea è vomitu era più bassa in u gruppu ponsegromab.